麻省大学陈教授发现的与ALS相关的运动神经元毒素

一个国际研究小组发现，在患有肌萎缩侧索硬化症(ALS)和额颞叶痴呆(FTD)的人中，被称为星形胶质细胞的神经细胞释放的无机多磷酸盐会导致运动神经元死亡，这是这些疾病的特征。这项研究由麻省大学陈氏神经病学副教授、智利安德烈斯贝洛大学教授BrigittevanZundert博士完成;RobertH.BrownJr.,DPhil,MD,神经学教授及其同事本周出现在Neuron杂志上。

“我们对这些早期结果感到鼓舞，”LeoP.和TheresaM.LaChance医学研究主席布朗博士说。“这些发现为ALS发病机制提供了一个全新的视角，为疾病生物标志物和治疗靶点提出了令人兴奋的假设和可能性。”

ALS和FTD的特点是脊髓和额叶运动神经元的退化，但这种神经毒性的原因仍然难以捉摸。虽然在识别导致这些神经退行性疾病的基因突变方面取得了很大进展，但绝大多数病例没有可识别的基因突变。遗传变化如何影响神经元，以及有毒因素的可能影响，也仍然难以捉摸。

先前的研究表明，星形胶质细胞——大脑和脊髓中的神经胶质细胞——可能会释放一种或多种导致运动神经元死亡的毒性因子。Neuron研究提供的证据表明，有害的神经毒性因子是一种常见的无机多磷酸盐，发现它由小鼠和人类星形胶质细胞在具有一系列ALS/FTD相关突变(包括SOD1、TARDBP和C9ORF72)的细胞中释放。

这种称为polyP的毒性因子是一种普遍存在的带负电荷的无机生物聚合物，存在于从细菌到哺乳动物的所有生物体的细胞中。这些多磷酸盐在细胞中发挥多种功能：能量储存、膜通道形成、基因活性控制、酶调节和应激反应。

“我们研究中最大的惊喜是，毒性因子不是一种新的或稀有的蛋白质或肽，而是一种非常简单的无机分子，它存在于自然界每一种被测试的细胞类型中，并且在超过30亿年的进化过程中得以保存，”神经元研究的通讯作者vanZundert博士说。

该研究的一个重要发现是，来自家族性和散发性ALS病例的人脑脊液样本显示polyP浓度增加。

“研究表明，脊髓神经元暴露于polyP再现了来自ALS星形胶质细胞培养物的培养基的毒性作用，导致过度兴奋，增加Ca2+流入神经元和增强运动神经元死亡，”vanZundert说。

此外，vanZundert、Brown及其同事发现，运动神经元可以通过降低polyP水平从星形胶质细胞毒性中解救出来。

“我们的研究结果强烈支持这样一种观点，即在细胞外降低polyP水平可能是针对不同类型ALS/FTD的一种创新治疗策略，”vanZundert说。

作为2008年布朗实验室的博士后研究员，vanZundert发现运动神经元的电兴奋性增加是ALS小鼠模型的早期关键特征。vanZundert于2014年开始将息肉视为过度兴奋的一个候选原因，当时有报道称这种分子可以充当神经胶质递质，介导星形胶质细胞和神经元之间的通讯。

ALS和FTD是毁灭性的、无法治愈的疾病。ALS是一种进行性神经退行性疾病，涉及控制随意肌的运动神经元的丧失。大约10%的ALS是家族性的——遗传自一个人的父母——并且是由患者DNA中的基因突变引起的。其余90%的病例被归类为散发病例，发生在没有家族病史的病例中。在美国，估计每年有6,000人被诊断出患有ALS。

同样，FTD，最初称为皮克病，是最常见的早发性痴呆症之一，仅次于阿尔茨海默病。FTD是由额叶或颞叶中的神经元丢失引起的。

这项研究得到了几个资助机构的支持，包括ALS协会、ALS研究天使基金、ALS治疗联盟、ALS寻找治愈方法、ALSONE、MaxRosenfeldALS研究基金和FightMND，并得到了美国国立卫生研究院的额外支持。卫生和几个智利政府机构。