追踪人类线粒体DNA的遗传

宾夕法尼亚州立大学和加利福尼亚大学伯克利分校的研究人员进行的一项研究表明，关于人类线粒体中存储的遗传信息如何从一代传给下一代的新见解可能对计划怀孕妇女的遗传咨询产生重要影响。该发现特别与线粒体DNA中携带致病突变的女性以及线粒体疾病的女性有关。

线粒体是产生能量的细胞亚单位，线粒体疾病是最常见的遗传疾病之一。它们发生在5,000人中，并且会引起一系列健康问题，从疲劳到发育障碍到癫痫发作再到心脏功能受损和视力低下。

普通人群中有八分之一的妇女携带线粒体疾病。这些妇女携带其线粒体DNA的拷贝，这些拷贝含有可引起疾病的突变，这些突变可传播给她们的后代，但自身不会患病。预测女性携带者将致病线粒体DNA传播给孩子的机会具有挑战性。

线粒体DNA与位于细胞核中的其余细胞DNA是分开的。与从父母双方继承的核DNA不同，线粒体DNA是从母亲继承的。每个线粒体携带2到10个线粒体DNA拷贝，由于突变(DNA字母的替换，插入或缺失)而可能略有不同，在某些情况下会导致线粒体疾病。突变是否会导致线粒体疾病以及疾病的严重程度，通常取决于携带该突变的个体线粒体DNA的比例。

这项新研究于2019年11月18日星期在线发表在《美国国家科学院院刊》上，揭示了线粒体DNA如何在世代之间传播。该研究还发现，年龄较大的母亲所生的孩子比年龄较小的母亲所生的孩子有更多的线粒体突变。这可能对疾病相关突变的遗传有重要意义。

宾州州立大学生物学教授卡特琳娜·玛科娃(Kateryna Makova)说：“一些能量需求很高的组织，例如肌肉和大脑，具有数百至数千个线粒体，因此具有成千上万个线粒体DNA拷贝。” “线粒体DNA是从母亲那里遗传下来的，但是实际上只有少数这样的拷贝是在每个卵子中传递的。这意味着在某些时候，线粒体DNA的世代之间数量有所减少，这导致生物学家称之为“线粒体DNA”。瓶颈，可以减少从母体到孩子的遗传多样性。了解该瓶颈(何时发生)以及线粒体DNA可以穿透多少，可以增进我们对疾病相关突变如何传播的理解。”

研究团队发现，在卵子生成过程中，线粒体DNA出现了严重的瓶颈，卵子细胞的生成过程将线粒体DNA的数千个拷贝减少到仅七到十个。就像从脖子狭窄的瓶子中摇出彩色珠子一样，少数穿过的珠子可能无法反映瓶子的整体组成，传递给后代的线粒体DNA可能没有与疾病相关的突变比例在母亲那里。

这项研究发现了一个严重的瓶颈，在母亲的数千个线粒体DNA拷贝中，只有七个到十个被传递给每个孩子。由于瓶颈的时机，可能会将不同的副本传递给不同的孩子，而具有致病突变(蓝色)的副本只能传递给某些孩子。称为自然选择的过程有助于清除具有太多致病性拷贝的卵细胞前体。年龄较大的母亲所生的孩子的线粒体DNA拷贝具有更多突变，这可能对计划怀孕妇女的遗传咨询有重要意义。图片提供：宾夕法尼亚州立大学的Arslan Zaidi和Kateryna Makova

加州大学伯克利分校的博士后研究员，该研究的第一作者，作者彼得·威尔顿说：“瓶颈的大小影响着孩子从其母亲那里继承引起疾病的突变的可能性。” “我们发现，由于狭窄的瓶颈，不经常发生的母体线粒体DNA突变常常在一代人之内消失了，这些突变在孩子中就不存在了。但是，母亲中比例较高的那些突变率更高。可能会继续下去，在某些情况下可能会持续五到十代。”

为了完成这项研究，研究团队依靠与宾州州立大学Milton S. Hershey医学中心的儿科医生Ian Paul博士的合作进行，该博士监督了96个多代家庭的345个人的样本采集。家庭包括至少两个兄弟姐妹，他们的母亲，在某些情况下是母亲的母亲和后代。

因为该小组研究了每个家庭的母亲和多个孩子，所以他们能够推断出在卵子发生期间何时出现此瓶颈。如果瓶颈发生在细胞分裂成最终成为每个孩子的卵的细胞谱系之前，那么兄弟姐妹应该具有相似的线粒体DNA组成-穿过瓶颈的7至10个线粒体DNA拷贝相同。如果瓶颈在这些谱系分离后发生，而每个谱系在瓶颈期间独立地减少了DNA的量，那么兄弟姐妹的线粒体DNA组成将大不相同，这就是研究人员发现的。

“知道瓶颈的大小和时机对遗传咨询具有重要意义，”马科娃说。“由于瓶颈分别发生在每个孩子的细胞谱系中，作为线粒体疾病携带者的母亲可以将与疾病相关的突变遗传给一个孩子，而不是另一个孩子。现在我们知道瓶颈何时发生，我们希望在动物模型的分子水平上研究卵子形成，以更好地了解该过程。”

该研究还表明，由于称为自然选择的进化过程，具有高致病性突变比例的卵前体细胞可能不会进入下一代。

宾夕法尼亚州立大学的博士后研究员，第一作者，第一作者，Arslan Zaidi说：“针对致病突变的选择可能发生在卵子发生期间，并且可能由于瓶颈而变得更加容易。” 与Wilton和Zaidi共同发表的第三位作者是Marcia Shu-Wei Su，在研究之时是宾州州立大学的博士后研究员。

重要的是，与年幼的母亲相比，母亲在晚年出生的孩子所生的线粒体DNA携带突变的拷贝更多。

扎迪说：“当一个女孩出生时，所有的卵基本上都已经完全发育，因此它们长时间处于休眠状态。” “我们的结果告诉我们，这些休眠卵中正在发生某些事情，例如它们的线粒体DNA可能正在分裂，这为获得突变提供了机会。年龄也可能在儿童继承遗传性疾病的可能性中发挥作用”。