关于为什么MYH9基因突变会引起人类广泛疾病的新线索

肌球蛋白是运动蛋白，可将化学能转化为机械功，产生力和运动。肌球蛋白II产生的力对于驱动细胞运动和产生组织结构的细胞形状变化是必不可少的。尽管研究人员知道，编码非肌肉肌球蛋白II的基因突变会导致疾病，包括严重的先天性缺陷以及成年人的血小板功能障碍，肾炎和耳聋，但他们并未完全理解将肌球蛋白活性改变转化为特定变化的机制。在组织组织和生理方面。

由机械工程助理教授Clare Boothe Luce的Karen Kasza领导的一组研究人员使用果蝇胚胎来模拟影响肌球蛋白运动活性的人类疾病突变。通过体内成像和生物物理分析，他们证明了将人类MYH9相关疾病突变改造为果蝇肌球蛋白II可以产生组织和动力学改变的运动，从而无法驱动细胞快速运动，从而导致上皮形态发生缺陷。这项研究是第一个证明这些突变导致体内细胞运动缓慢的研究，于2019年10月15日由PNAS发表。

该研究的主要作者卡萨说：“目前尚无法观察到这些基因在人类中发生突变时在细胞水平上发生了什么，在哺乳动物模型生物(如小鼠)中仍然很难做到这一点。”斯隆·凯特琳研究所(Sloan Kettering Institute)的博士后研究员，并于2016年加入哥伦比亚工程学院时继续了下去。

由于人和果蝇中的肌球蛋白II 蛋白之间有许多相似之处，因此Kasza的方法是从解决如何“观察”果蝇中肌球蛋白II突变的影响开始。她的小组将人类疾病的突变改造成果蝇肌球蛋白，然后观察了这如何影响生物体中蛋白质，细胞和组织的行为。

他们使用高分辨率共聚焦荧光成像技术拍摄了该过程的电影，并采用了生物物理方法(例如激光消融或激光纳米解剖)来测量体内突变的肌球蛋白II 运动蛋白产生的力。

卡萨(Kasza)发现，虽然突变的肌球蛋白II运动蛋白实际上到达了细胞内部的适当位置并能够产生力，但肌球蛋白蛋白的精细组织及其在细胞内的移动速度与正常野生动物不同。型肌球蛋白。研究小组发现组织中细胞的运动较慢，导致发育过程中胚胎形状异常。

左：高分辨率共聚焦图像，显示了体内肌球蛋白II蛋白的模式。右：体内突变肌球蛋白II蛋白质的异常模式，与细胞运动缓慢有关。图片来源：Karen Kasza /哥伦比亚工程公司和Sara Supriyatno / Sloan Kettering学院

“通过'观察'细胞如何在活组织内运动和产生力，我们发现了新的线索，说明为什么MYH9基因的突变会引起人类广泛的疾病。” 卡萨观察到。“我们的工作为运动蛋白如何在活组织内产生力以及遗传因素如何改变这些力导致疾病提供了新的思路。这种机械的理解将有助于我们更好地了解这些疾病，并可能导致新的诊断或治疗策略”。

研究人员正在研究新方法，以非常精确地操纵活细胞和组织内部肌球蛋白马达产生的力。这些新工具将帮助团队发现机械力如何影响控制细胞运动和命运的生化过程。这些研究对于更好地理解机械力失调如何导致疾病至关重要。

这项研究的标题是“ 果蝇中与疾病相关的肌球蛋白 II突变引起的细胞缺陷”。